编译胡德良
临床实验数据令人惊喜
2007年，免疫学家米歇尔·萨德兰首次推出抗癌基因工程T细胞试验时，他努力地寻找乐意参加试验的患者。利用实验鼠的研究表明这一方法有效：将病人的一些T细胞隔离，通过基因工程使这些细胞识别癌细胞，然后再将这些细胞输回病人身上。然而，萨德兰并没有因同事们拒绝为他介绍病人而责怪他们。“这听起来就像科幻小说似的。”他说，“25年来，我一直在思考这个问题，而且有时我仍然对自己说：‘这是一个多么疯狂的想法啊！’”
自那时之后，萨德兰以及其他研究小组的初步成果表明：在利用传统疗法治疗失败的白血病患者身上，他那“疯狂的想法”可以消除所有的白血病症状。目前，萨德兰的研究小组在纽约市斯隆-凯特林癌症纪念中心正在费尽周折地收治许多请求参加试验的病人，这种试验中的疗法被称为过继性T细胞回输法。
据英国《自然杂志》报道，2014年12月6~9日，美国血液学会(ASH)在加州旧金山举行会议。与会人员见到了多张海报展示，听取了几十场报告，都是有关利用该技术治疗白血病和淋巴瘤的。人们广泛关注这种疗法的安全性，大规模生产个性化T细胞制剂是一个难题，况且也不知道监管机构将如何看待这种独特而又复杂的疗法，因此该领域的发展受到阻碍。然而数据显示，本来只能生存数月的病人却生存了数年，以前持有怀疑态度的人也随之消除了担忧。
“这个数据是相当惊人的。”伦敦市场调研公司的分析师约瑟夫·赫登说，“显然一些公司已经认定：尽管不知道开发这种疗法的花费有多大，但还是值得迎难而上的。”
在过去的3年中，至少有5家大型制药公司已经投资于开发CAR-T细胞疗法了。对于一度只有几家医学学术中心涉猎的领域来说，这种来自制药产业的兴趣无疑是一个重大的转折点。小型的生物技术公司也纷纷开发CAR-T细胞，其中包括加州圣莫尼卡市的凯特制药公司。该公司于6月份上市时筹集了1.275亿美元的资金。今年，投资者将3.1亿美元的资金注入另外一家CAR-T细胞开发公司——美国华盛顿州西雅图市的朱诺治疗公司，该公司的执行总裁汉斯·毕晓普说：“无疑，事情出现了转机。”
用以对抗顽固性白血病和淋巴瘤
在对付白血病和淋巴瘤方面，绝大多数研究都集中于杀死产生抗体的恶性B细胞。研究人员能够做到这一点：他们通过基因工程修饰T细胞，使其辨认出多数B细胞表面的一种蛋白——CD19，然后攻击展示出这种蛋白的B细胞。找到仅仅表现于癌症细胞上的CD19蛋白是很困难的，因此识别CD19的疗法具有一定的危害：该疗法有时会消灭所有的B细胞，不管是癌细胞还是健康细胞统统会被杀死，好在病人没有B细胞也能够存活。
在美国血液学会的会议上，萨德兰及同事报告说：在一次试验中，6个登记参与试验的淋巴瘤患者在接受治疗之后都没有留下任何癌症的迹象。在另外一场报告中，美国费城市的宾夕法尼亚大学免疫学家卡尔·琼展示了CD19靶向疗法的作用：在23个慢性淋巴细胞白血病患者中，有9人减轻了癌症病情；在一种被称为急性淋巴细胞白血病的更具攻击性的疾病中，30名患者中有27人经治疗已不存在任何癌症症状了，而且两年之后他们的血液中仍然含有CAR-T细胞。
但是，众多研究还强调了这一点：刺激免疫反应也可能会带来风险。4月份，由于在试验过程中病人体内一种叫做白细胞介素-6的蛋白呈现出了极高的水平，促使炎症发生，同时也刺激了其他的炎症分子，引起了一系列的死亡事件。此后，至少5项CAR-T细胞试验被叫停。白细胞介素-6的出现是身体对感染所表现出的正常反应的一部分，但是CAR-T细胞发起的强烈免疫攻击会使白细胞介素-6的水平飙升。调查人员调整了协议，以便更加有效地监测和处理该问题。协议调整之后，试验又恢复了。
花旗银行是一家总部位于纽约市的投资银行，在伦敦有其下属机构——全球卫生保健研究部，该研究部主任安德鲁·鲍姆(Andrew Baum)称，上述安全风险以及制造CAR-T细胞之困难仍然使许多制药公司望而却步。他说：“大多数跨国公司都在旁观，而没有踏入该领域。”
一旦CAR-T细胞进入市场，肯定不会便宜。鲍姆说：一些研发单位初步计划将该疗法的价位定得比骨髓移植还要高，可能会超过50万美元。鲍姆称，因成本太高，研发公司不得不建立报销机制，在这种机制下，只有当病人得益于这种疗法后，公司才能拿到支付的款项。据鲍姆估计，CAR-T细胞的年销售额最高可达100亿美元，当然这个销售额也取决于是否有竞争疗法出现以及该疗法是否可以延伸到治疗其他癌症。
目前，萨德兰是朱诺治疗公司的科学奠基人，他希望来自制药产业的关注将会促进该领域的发展。他还记得他做博士后研究的日子：当他千方百计地将基因嵌入T细胞时，同事们不解地问他为什么要找这样的麻烦。“我们以前从来没有在这个领域进行过如此大规模的投入。”萨德兰说，“这简直难以置信，有时我仍然会掐自己一下，看看这是不是在做梦。”