细胞分裂时胞内物质是无规律地随机分配给两个子代细胞还是按一定法则非随机分配的呢？近日，浙江大学医学院/附属第二医院呼吸与危重症医学科应颂敏教授、沈华浩教授团队在实验中观察到了有丝分裂中染色体的非随机分配现象，即一个子细胞里的染色体DNA完好无损，而另一个子细胞里的染色体DNA却伤痕累累，伴有明显的DNA损伤修复反应。研究人员发现ATR/CHK1信号通路在对损伤染色体的非随机分配过程中起着至关重要的调控作用，看似“生命体非常聪明地通过这种方式来‘保种’”。4月30日，国际著名的Cell子刊《分子细胞》(Molecular cell)在线刊登了这项工作。
2013年，应颂敏回国在浙江大学任教，在一次带领本科学生做创新实验时，意外观察到了一对外表长得很像但内在并不相同的“双胞胎”细胞，也就是非常少见的细胞分裂的不对称分配现象。
通过免疫荧光染色的方法，他们发现，这对以往被称为“新”细胞和“旧”细胞的双胞胎藏着一个大奥秘。“旧”细胞继承的母细胞的染色体DNA都是完好的，而“新”细胞中的染色体DNA却有很多是受损的，“表面上看是新旧的区分，实质上是损伤与非损伤染色体的分配。”应颂敏说。
原来，细胞增殖、分裂的过程中，充满着各种挑战，有可能出现染色体DNA损伤的情况，这时候生命体会尽快地开展自我修复，但有的时候，受损的染色体DNA并不能在细胞分裂之前被完全修复。此时，如果细胞分裂还是随机分配，就会把受损的染色体DNA同时遗传给两个子细胞。
这个时候，“隔离”也是一种爱。母细胞非常聪明地在分裂过程中进行了调配，无损伤的染色体都去了其中一个子代细胞，并使其保留了增殖能力。“正是因为这样的隔离，好的子代细胞可以进一步发育和增殖，不好的子代就被淘汰掉了。”应颂敏说， “这涉及到非常基础的生命学现象，关系到细胞在进化过程中如何将完好的遗传信息保留到一个子代细胞中。”
而要发生非随机分配还有一个前提条件，就是染色体出现损伤而且在细胞分裂之前没有被修复。那么染色体损伤一般在什么情况下会出现呢？课题组成员说，在DNA复制过程中，会出现各种情况，可能这里出现一个错位，那里又有一格是空着的。还有，DNA末端的端粒部分特别不容易复制，一旦复制不好就会出现损伤。一些细小的损伤在非随机分配后聚沙成塔，导致受累细胞DNA伤痕遍布，“就像两只双胞胎的猫，一只是白猫，一只是黑猫，具有很明显的差异。”
内部因素如肿瘤原癌基因的激活、外部因素如影响DNA复制的化学药物等也会造成DNA损伤。当这些损伤没有被完美修复的时候就可能会触发不对称分配。
在正常细胞中，非随机分配相当于是筑起了生命繁衍的一道最后防线，保证把完好的染色体信息一代代传递下去。而在肿瘤细胞中，非随机分配则可能起到了利好肿瘤生长的作用。如果能够掌握非随机分配的发生机制，就能让我们更深刻地理解肿瘤快速增殖和耐药的原因，为肿瘤精准治疗提供潜在的靶向方案。
那么这种非随机分配是如何产生的呢？研究人员认为，从原理上看，首先是细胞要识别出染色体复制有无问题，如果发现有问题，再下达非随机分配的信号并开展分离，最后将有损伤的染色体尽可能地完全隔离开。但这“三步曲”究竟是怎样发生的，课题组还没有解开最终的谜团。
不过，课题组有另外一个重要的发现。他们在实验中对多条信号通路进行了筛查，结果发现，通过调控ATR/CHK1这条通路，可以在一定程度上控制非随机分配的发生。
“ATR/CHK1通路肯定在这三步曲中起了作用，但是究竟如何起作用还不清楚。”课题组成员说，此前ATR/CHK1已经在临床上作为肿瘤靶向治疗的靶点，多个化合物均在临床试验。因此相关研究为明晰肿瘤发生机制和精准靶向治疗提供了新的理论依据。
应颂敏认为，这项研究成果最重要的是给大家提供了一种新的研究视角。“自然界的生命体是非常智慧的。细胞一旦出现损伤，都会先进行修复，实在修复不好，还会有最后一道防线，就是通过非随机分离来隔离受损部分，以保证整个群体的利益最大化。”这也正是课题组七年以来一直孜孜探索的原因。
记者 林洁 通讯员 吴雅兰 柯溢能